|
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НОВОКАИНА НА РАЗЛИЧНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА
В медицинской и ветеринарной литературе к настоящему времени накопилось огромное количество данных, характеризующих действие новокаина на различные системы организма человека и животных. По количеству литературных источников вряд ли какой-нибудь другой препарат может сравниться с новокаином.
Своевременным и правильным применением новокаиновых блокад можно добиться такого лечебного эффекта, которого нельзя достичь никаким другим методом.
Общее состояние организма, сердечно-сосудистая и дыхательная системы. После новокаиновой блокады различных участков нервных проводников, узлов и сплетений у здоровых животных общее состояние не изменяется: они активны, хорошо реагируют на окружающую обстановку, охотно двигаются; ни возбуждения, ни угнетения центральной нервной системы у них не отмечают
В экспериментах на лабораторных животных выявлена зависимость температурной реакции от вида животного и способа применения новокаина. У кроликов при внутривенном введении новокаина в дозе 50 мг/кг повышается ректальная температура на 2 °С, а при подкожном введении в дозе 120...150 мг/кг — снижается на 1 "С. При подкожном введении новокаина кроликам интенсивность изменения температуры тела зависит от дозы. При дозах от 0,5 до 50 мг/кг температура тела у кроликов повышается,
а при дозах 75 мг/кг и выше — понижается. У мышей подкожные инъекции 0,2 мг/кг новокаина снижают температуру тела на 4...5 °С.
Температурная реакция у клинически здоровых лошадей зависит от способа введения новокаина. При циркулярной блокаде она повышается на 0,7... 1,8 °С, при подкожном введении новокаина в дозе 7,5... 10 мг/кг — на 0,4...1,6, при внутривенном введении в дозе 5...7,5 мг/кг — на 0,6...2 "С. Через 6...7 ч после введения новокаина общая температура тела при всех способах введения возвращается к исходной.
В целях изыскания оптимальных доз новокаина изучено влияние его при внутривенном способе применения в дозах 2,5; 5; 10; 25 и 50 мг/кг на общее состояние, температуру тела, пульс и дыхание у клинически здоровых и больных лошадей, крупного рогатого скота, овец и собак. При введении в вену 0,25%-ного раствора новокаина в дозе 2,5 мг/кг клинически выраженных изменений в общем состоянии у большинства подопытных животных не отмечали. Лишь у отдельных животных наступает непродолжительное
возбуждение, выражающееся в движении ушами, губами, подергивании головой, настороженном взгляде. Через 10...20 мин после внутривенного введения новокаина животное успокаивается, а в отдельных случаях наступает сонно-дремотное состояние: животные зевают, закрывают глаза, опускают голову, спокойно стоят или лежат. Незначительные внешние раздражения быстро выводят животных из такого состояния. У большинства животных в первые 5...30 мин после введения новокаина непродолжительно учащается пульс на 3...6 ударов в минуту.
Дыхание учащается на 2...4 дыхательных движения в минуту либо остается без изменений. Ритм дыхания не нарушается. Более чем в половине случаев повышается температура тела на 0,2...0,5 °С.
Внутривенное введение 0,5%-ного раствора новокаина в количестве 1 мл/кг (5 мг/кг) сопровождается у лошадей в 60 % случаев общим возбуждением: животные проявляют двигательное беспокойство, испуг, иногда некоординированность движения тазовыми конечностями, шаткость зада, учащение дефекации и мочеиспускания. Все эти явления без вмешательства исчезают через 10... 15 мин. Новокаин в дозе 5 мг/кг у крупного рогатого скота вызывает незначительное возбуждение только в 21 % случаев. У овец
реакция на внутривенное введение 0,5%-ного раствора новокаина в дозе 5 мг/кг в большинстве случаев выражена незначительно или вообще отсутствует.
Внутривенное введение 1%-ного раствора новокаина в дозе 10 мг/кг во всех случаях как у лошадей, так и у крупного рогатого скота и овец сопровождается сильным двигательным возбуждением. Животные неудержимо стремятся вперед, потеют. В большинстве случаев нарушается координация движения (шаткость походки), а иногда животные не могут держаться на конечностях и падают. Учащаются дефекация и мочеиспускание. Пульс значительно учащается, достигая у лошадей 100... 120 ударов в минуту. Дыхание
у всех животных учащается до 20...40 дыхательных движений в минуту и становится в большинстве случаев неравномерным. Температура тела повышается у лошадей на 1,5...2,4°С, у крупного рогатого скота —на 1... 1,5, у овец —на 0,8...1,5 и у собак—на 1,5...3°С. Эти явления общей интоксикации наиболее выражены в первые 15...30 мин после введения новокаина, а затем постепенно ослабевают и через 6... 12 ч полностью исчезают.
У собак клиника отравления отчетливо выражена при введении новокаина в дозе 25 мг/кг. У всех животных регистрируют сильное беспокойство, испуг и некоординированность движения конечностями. В первые 15...30 мин пульс учащается до 160...180 ударов, а дыхание —до 50...70 дыхательных движений в минуту. В дальнейшем число пульсовых ударов снижается до исходного уровня, а дыхание становится более редким и глубоким. Животные успокаиваются и становятся полусонными. Температура тела в период
со 2-го до 6-го часа после введения новокаина снижается на 0,5...1,5°Спо сравнению с исходной.
Новокаин в дозе 50 мг/кг при внутривенном применении вызывает у всех подопытных животных явления тяжелой общей интоксикации. У собак отмечают длительное и сильное двигательное возбуждение с клоническими и клонико-тоническими судорогами, переходящее в дальнейшем в состояние наркоза. Изменения со стороны пульса и дыхания имеют такой же характер, что и при введении новокаина в дозе 25 мг/кг. Температура тела снижается через 3...6 ч после введения анестетика на 2...3,5 °С. Через
24 ч после введения новокаина каких-либо изменений в состоянии животных клинически не определяют.
Исследования внутривенного способа применения новокаина на организм больных животных показали, что реакции со стороны общего состояния, температуры тела, пульса и дыхания на введение указанного анестетика имеют ту же направленность, что и у клинически здоровых животных.
Таким образом, данные о повышении температуры тела у животных под влиянием новокаина выявляют определенную зависимость характера и интенсивности этой реакции от дозы анестетика и вида животного. Установлен фазовый характер температурной реакции на внутривенное введение новокаина. Новокаин в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг повышает температуру тела у всех подопытных животных, а при введении 25 и 50 мг/кг выражение и относительно стойко понижает ее у собак. При этом интенсивность температурной
реакции находится в прямой зависимости от дозы новокаина: с увеличением дозы возрастают как величина, так и продолжительность температурной реакции.
Действие новокаина на сердечно-сосудистую систему зависит от величины дозы. Большие дозы новокаина угнетают работу сердца, вызывают аритмию. При внутривенном введении собакам новокаина в дозе 50 мг/кг пульс учащается и остается учащенным даже через сутки после введения. Новокаин в лечебных дозах (2,5...5 мг/кг) незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений, не влияя на качество пульса.
При кардиофонофафических исследованиях у собак и лошадей отмечено, что при блокаде звездчатых узлов возникает, наоборот, замедление пульса за счет удлинения диастолы при одновременном ускорении систолы, в результате чего систола делается более энергичной (короткой), а диастолическая фаза отдыха удлиняется. Это, по мнению исследователей, является показателем улучшения трофических функций нервной системы.
У собак при надплевральной новокаиновой блокаде в электрокардиограмме изменения отсутствуют. При введении же в яремную вену собакам 10...20 мл 2,5...5%-ных растворов новокаина регистрируют резкие изменения в ритме и зубцах электрокардиограммы. Пульс при этом замедляется со 170 до 90 ударов в минуту, отмечают аритмию.
Следовательно, изменения в электрокардиограмме отсутствуют при применении небольших доз новокаина, и наоборот, происходят значительные сдвиги в ней при введении больших доз указанного анестетика.
Механизм действия новокаина на сердечно-сосудистую систему весьма сложен. В основе его лежат как нервно-рефлекторные процессы, так и способность новокаина оказывать непосредственное действие на сердечную мышцу.
В опытах на кроликах показано, что новокаин в дозе 10... 15 мг/кг значительно затрудняет передачу центральных импульсов к сердцу, главным образом в центральной части эфферентного пути. Оказалось, что передача возбуждения с блуждающих нервов на сердце при миокардите подавляется в меньшей степени, чем при нормальных условиях.
Новокаин, введенный в кровь в дозе 20...30 мг/кг, снимает как действие блуждающего нерва на сердце, так и влияние симпатической нервной системы на кровяное давление. Новокаин блокирует передачу импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы.
Новокаин обладает холинонегативными свойствами, благодаря чему он способен предупреждать и прекращать холинергическую остановку сердца лягушки в весьма низких концентрациях (0,005...0,01 %).
Надплевральная новокаиновая блокада чревных нервов и симпатических стволов по В. В. Мосину вызывает изменение трофической иннервации сердца. Через 5...6 сут трофическая функция симпатических нервов сердца полностью восстанавливается.
Новокаин снижает способность к возбудимости миокарда. У собак, наркотизированных циклопропаном или хлороформом, новокаин понижает чувствительность миокарда к действию адреналина, электрическому раздражению.
Парааминобензойная кислота в малых дозах (1 : 10~5; 1 : 10~7) возбуждает адренергические субстанции нервных и мышечных структур миокарда лягушки, а средние и большие дозы (1 : 10~4, 1 : 10~3) парализуют их и угнетают сократительные структуры клеток миокарда.
При изучении влияния новокаина на изолированное по Штраубу—Фюнеру сердце лягушки наряду с угнетающим действием на процессы возбуждения в сердечной мышце обнаружено повышение чувствительности сердца к повторным введениям новокаина.
Способность новокаина снижать возбудимость сердца позволяет применять его для лечения некоторых видов сердечных аритмий. Новокаин после внутривенного введения в дозе 10...20 мг/кг прекращает трепетание предсердий у собаки, вызванное" раздражением электрическим током.
Ввиду того что новокаин снижает возбудимость миокарда и эффективен при различных видах аритмий, он обладает хинидино-подобными свойствами. При этом важным достоинством новокаина по сравнению с хинидином является его способность угнетать возбудимость и проводимость миокарда в дозах, не влияющих на сократительные свойства сердечной мышцы.
Новокаин обладает сосудорасширяющим действием на коронарные сосуды изолированного сердца кролика и кошки в концентрации 1 : 10~' и 1 : 10~3 и не влияет на сосуды легких. Сосудорасширяющий эффект при введении новокаина идентичен тому, который наблюдают после симпатэктомии.
У клинически здоровых животных двусторонняя новокаиновая блокада грудных внутренностных нервов не вызывает существенных изменений в общем состоянии и других клинических показателях животных. Однако она обусловливает значительную перестройку функций сердечно-сосудистой, дыхательной и некоторых других систем организма. После блокады резко расширяются сосуды малого круга кровообращения (рис. 1).
Новокаиновая блокада грудных внутренностных нервов усиливает газообмен, улучшает показатели КЩР (кислотно-щелочное равновесие) и буферных систем организма. После блокады уже в течение 10 мин резко повышается парциальное давление кислорода, которое в течение 3 сут остается достоверно высоким. Показатели диоксида углерода, буферных оснований, наоборот, значительно снижаются и в последующем остаются на этом уровне. Концентрации буферных оснований, стандартных и истинных бикарбонатов
остаются значительно выше исходных величин.
У всех видов исследованных животных (телята, овцы, собаки) блокада сопровождается увеличением содержания гемоглобина и цветного показателя крови, и в течение 10 сут они остаются достоверно высокими. Эти изменения носят специфический характер, проявляющийся снижением гипоксемии, ацидоза и повышением компенсаторно-приспособительной реакции со стороны буферных систем организма.
В экспериментах на собаках установлено, что через 10...15 мин после новокаиновой блокады грудных внутренностных нервов артериальное кровяное давление повышается на 50...55 % с одновременным увеличением пульсового давления, а через 2...2,5 ч снижается до исходного уровня. При этом увеличиваются вольтаж зубцов Р, R, Т. продолжительность интервалов ЭКГ, уменьшаются систолический показатель и количество сердечных сокращений.
Кровяное давление после внутривенного введения новокаина изменяется за счет его блокирующего влияния на ангиорецепторы. Однако для «выключения» рецепторов сосудов необходимо применять 0,1... 1%-ный раствор новокаина. При внутрисосудистом введении новокаина с лечебной целью отмечают не блокирующее, а раздражающее его действие на ангиорецепторы, поскольку концентрация новокаина в крови при этом всегда будет менее 0,1.-1%.
Новокаин при внутривенном способе применения в дозах 2...2,5 мг/кг и при блокаде нервов не вызывает у животных резких изменений со стороны частоты, ритма и глубины дыхательных движений.
Существенных различий в реакции органов дыхания не выявлено при циркулярной блокаде, при внутривенном и подкожном введениях новокаина в дозе 5...7,5 мг/кг. При всех этих способах введения новокаина дыхание через 20...30 мин незначительно учащается и становится глубже, но через 1,5...2 ч возвращается к исходному. Ритм ни в одном случае не нарушается.
Реакция со стороны органов дыхания на внутривенное введение новокаина зависит от функционального состояния центральной нервной системы. Введение интактным собакам новокаина в дозе 50 мг/кг вызывает в течение суток после опыта значительное учащение дыхания, тогда как у наркотизированных (пентоталнатрий) собак реакция на введение указанной дозы новокаина отсутствует или слабо выражена.
Ответная реакция со стороны органов дыхания зависит от дозы новокаина: углубление или замедление дыхания, а при больших дозах угнетение, переходящее в паралич.
Вегетативная нервная система. При введении растворов новокаина в организм животных в первую очередь реагируют симпатические нервные структуры.
Новокаин стимулирует функции симпатической нервной системы, что демонстрируют опыты, в которых аппликация на глаз 3; 10; ! 5%-ных растворов новокаина вызывает расширение зрачка.
В зависимости от условий опыта новокаин оказывает на адренергические структуры различные действия: адреносенсибилизирующее, адреномиметическое и адренолитическое.
Адреносенсибилишрующее действие выявлено у кошек, кроликов и собак при внутривенном и внутриартериалыюм введениях 10... 15 мг/кг новокаина. Такое действие препарата сохраняется как после атропинизации, так и после декапитации (обезглавливание) животных.
Адреномиметическое действие новокаина на адренергические структуры различные авторы объясняют по-разному. Одни относят новокаин к веществам, возбуждающим адренореактивные системы, а друтие считают, что он угнетает холинергические структуры. Такое влияние новокаина обусловлено угнетением рефлекторной регуляции в вазосенсорных зонах и прежде всего в каротидном синусе. Адреномиметическое действие новокаина на адренергические структуры обусловлено его угнетающим влиянием на адреноксидазу.
С другой точки зрения новокаин не обладает симпатомиметическим или адреномиметическим действием, т. е. непосредственно сенсибилизирующим влиянием на адренореактивные биохимические системы сосудов. Наблюдаемое в ряде опытов усиление адреналинового эффекта (усиление, учащение сердечных сокращений, повышение артериального давления и др.) после внутривенного введения новокаина при этом вызвано не адреномиметическим действием препарата, а его сложным влиянием на деятельность сердечно-сосудистой
системы в целом.
В основе его лежит сложное действие новокаина как на симпатический, так и парасимпатический отделы нервной системы. Многие исследователи отмечают наличие у новокаина холинолитических свойств. Выявлена способность новокаина предупреждать и прекращать холинергическую остановку сердца лягушки, вызванную карбохолином и ареколином. При этом холинонегативный (холинолитический) эффект новокаина проявляется даже при применении 0,005...0,01%-ных растворов, т. е. в концентрациях, во много
раз меньших по сравнению с терапевтическими.
При введении в организм новокаина нарушается передача возбуждения по нервным волокнам парасимпатической и симпатической нервных систем. Так, в определенных условиях опыта новокаин прерывает проведение возбуждения в ганглиях, причем вначале парализуются синапсы парасимпатической, а затем симпатической нервной системы.
Новокаин снижает чувствительность пресинаптических окончаний, повышает активность холинэстеразы и в связи с этим снижает количество ацетилхолина, выделяющегося при раздражении преганглионарных волокон. Кроме того, новокаин блокирует Н-холинреактивные структуры и угнетает проведение импульса в постсинаптических нейронах. Совокупность этих эффектов — проявление ганглиоблокирующих свойств новокаина. Кроме того, новокаин нарушает межнейронную передачу нервного возбуждения посредством
изменения функции пресинаптических окончаний.
В различных опытах прослежено влияние новокаина на функциональное состояние как центральных, так и периферических отделов вегетативной нервной системы преимущественно у мелких лабораторных животных. Некоторые эффекты от действия новокаина (способность стимулировать функцию симпатического отдела и др.) имеют важное клиническое значение. Все изложенное подчеркивает необходимость изучения влияния новокаина на вегетативный отдел нервной системы у животных.
Результаты опытов на животных позволяют судить о влиянии новокаина и на тонус центров симпатической нервной системы. Вагускальций-феноменпоА. И. Смирнову исчезает под влиянием новокаина не только в результате односторонней блокады тормозящего действия блуждающего нерва, но также зависит от более сильного ускоряющего действия симпатической нервной системы, которое, в свою очередь, может зависеть от наличия тонуса в ней.
Наиболее важными в характеристике действия новокаина на холинергические структуры являются угнетение передачи возбуждения в области синаптических связей между нейронами и ганглио-блокирующие свойства.
Приложение раствора новокаина к нервному стволу как в опытах in vivo, так и на изолированных препаратах вызывает парабиоз с характерными для него стадиями нарушения проводимости: провизорной, парадоксальной и тормозной. Однако от классического парабиоза новокаиновый отличается тем, что участок нерва, подвергнутый действию новокаина, не приобретает электроотрицательности, характерной для состояния местного возбуждения.
Обладая высокой поверхностной активностью, новокаин проникает через мономолекулярные слои липоидов поверхностной мембраны и тормозит процессы переноса через мембраны ионов Na и К, а также вызывает в нервных клетках различные физико-химические явления: изменение (уплотнение) клеточной мембраны, перемещение ионов, развитие местного замкнутого тока. Это важно знать для понимания некоторых особенностей действия новокаина. В частности, способность новокаина блокировать проведение импульса
в нерве без нарушения структуры клеточных мембран и процессов обмена веществ, поддерживающих эти поляризованные структуры, делает понятным обратимость новокаинового парабиоза. Установлено, что после выведения новокаина или его распада в тканях нерв полностью восстанавливает свои свойства без каких-либо признаков повреждения.
Воспалительный процесс сопровождают нарушения функциональных свойств периферических элементов соматической и вегетативной нервных систем. В опытах на кроликах доказано, что состояние нерва при воспалении в функциональном отношении изменяется аналогично парабиозу. Последний по формуле Н. Е. Введенского рассматривают как состояние своеобразного возбуждения, стойкого и неколеблющегося, локализованного в месте своего возникновения. Нерв теряет свои нормальные функциональные свойства
не только в очаге поражения, измененный его участок влияет на возбудимость и проводимость соседних нервных образований, прилегающих к очагу воспаления. Эти нарушения характеризуются наличием зоны угнетения нервных элементов в очаге воспаления и зоны раздражения вокруг него. При этом в тканевых элементах зоны воспаления изменяются нормальные физиологические соотношения центральных и периферических импульсов, под влиянием которых происходит жизнедеятельность тканей. Эти же изменения лежат в основе тех трофических
расстройств, которые возникают в тканях при воспалении.
Представляют интерес исследования по изучению влияния новокаина на функциональное состояние нерва в воспалительном очаге: 0,25%-ные растворы новокаина снижают степень парабиотического угнетения нервов в воспаленной ране, действуя как антипарабиотик. Соответственно с улучшением функциональных свойств нерва восстанавливается и адаптационно-трофическая функция нервов, видоизменяется тип тканевого обмена, разрывается порочный круг, установившийся в раневой зоне между состоянием нерва
и нарушенным тканевым метаболизмом.
Способность новокаина улучшать функциональное состояние нерва в зоне воспаления объясняет учение Н. Е. Введенского об антипарабиозе, согласно которому слабое раздражение, вызванное заведомо парабиотическим агентом, может вызвать антипарабиотический эффект. При новокаиновой блокаде происходит суммирование дополнительного слабого раздражения от новокаина с имеющимся парабиотическим возбуждением нерва в очаге поражения, следствием чего и является улучшение функционального состояния
нервной системы.
Действие новокаина на периферические рецепторные аппараты, так же как и на нервные проводники, связано с двумя физиологическими процессами — «выключением» и слабым раздражением нерва.
Экспериментами на собаках доказано, что чем сильнее обезболивающее действие анестетика (кокаин, дикаин, совкаин и др.), использованного для блокады нервов, тем слабее его лечебное действие при воспалительных процессах.
Лечебное действие новокаиновой блокады проявляется различно в норме и при патологических состояниях в зависимости от функционального состояния данного органа. Новокаиновая блокада оказывает наибольшее влияние на импульсы с интерорецепторов воспаленного участка. Ответные реакции со стороны рецепторного аппарата в каждом отдельном случае зависят от исходного функционального состояния как периферических, так и центральных нервных структур, дозы новокаина и способа его применения.
Установлено, что рефлексы, афферентные пути которых непосредственно вступают в продолговатый мозг, устойчивы к новокаину, тогда как рефлекторные дуги, афферентный путь которых проходит по спинному мозгу, относительно легко блокирует новокаин.
Новокаин при любом способе введения наряду с местным оказывает общее действие на организм. Несомненно, что доминирующим в фармакодинамике новокаина является действие его на нервную систему, причем, обладая исключительной нейротропностью, он оказывает непосредственное или рефлекторное воздействие на все звенья рефлекторной дуги. Наряду с этим новокаин влияет и на нейрогуморальные механизмы, проявляя, в частности, антигистаминный и антиацетилхолиновый эффекты. Продукты его распада
участвуют в процессах детоксикации организма и в витаминном обмене.
Что касается действия новокаина на центральную нервную систему, то большинство исследователей склонны признать развитие тормозного процесса в центральной нервной системе при новокаиновой терапии, что обусловливает положительный лечебный эффект.
Пищеварительная, мочевыделительная, эндокринная и иммунная системы. После надплевральной новокаиновой блокады чревных нервов усиливается кровоснабжение печени, желудка и кишечника, что сопровождается улучшением обменных процессов в тканях, изменением тонуса нервных центров; усиливается секреция желез желудка, кишечника, поджелудочной железы и печени; повышаются переваривающая сила их соков, всасывающая способность брюшины желудка и кишечника, выделительная функция почек; активизируется
гормонообразование в надпочечниках и щитовидной железе. Кроме того, блокада быстро и на длительный срок устраняет дистонию гладкой мускулатуры стенок сосудов, кишечника, при этом исчезает атония преджелудков.
Новокаиновые блокады чревных и грудных внутренностных нервов способствуют резкому расширению кровеносных сосудов кишечника, селезенки, почек, задних конечностей, легких. После блокады устраняется спазм сосудов этих органов, восстанавливается кровообращение и нормализуется функция сосудов при воспалительных процессах. Сосудорасширяющий эффект блокады не нарушает, а нормализует избирательную проницаемость сосудистых стенок. При этом в крово- и лимфообращение включаются малодействующие
и недействующие капилляры, расширяются их анастомозы, усиливается кровоснабжение органов и тканей, ускоряется процесс рассасывания экссудата при воспалительных процессах, активизируются процессы репаративной регенерации поврежденных тканей при ранах и переломах костей.
После блокады усиливается образование в надпочечниках глю-ко- и минералокортикоидов, а также синтез катехоламинов, особенно норадреналина. Кроме того, блокады оказывают антигистаминное и противовоспалительное действия.
При новокаиновых блокадах грудных внутренностных и чревных нервов активируются клеточные и гуморальные факторы неспецифического иммунитета: повышаются фагоцитарное число и абсолютный фагоцитоз, резко возрастает фагоцитарная активность сегментоядерных нейтрофилов и титр комплементсвязывающих антител как у клинически здоровых, так и больных животных (бронхопневмония у телят, гнойный перитонит у собак).
Подведение растворов новокаина низкой концентрации к нервным узлам, сплетениям и стволам вызывает глубокие изменения в том регионе, ткани которого иннервирует соответствующая нервная структура (узел, сплетение, нервный проводник), и перестройку во всем организме животного, которую можно рассматривать как положительный стресс-фактор. Последнее ярко выражено при введении раствора новокаина вблизи центров симпатического отдела нервной системы (симпатические стволы и их ветви: грудные
внутренностные и большие чревные нервы, звездчатые узлы). Наряду с регионарным действием новокаиновая блокада вызывает общую положительную нейрогуморальную перестройку всех органов и функциональных систем организма.
Шакуров М. Ш., Тимофеев С. В., Галимзянов И. Г.
" Новокаиновые блокады в ветеринарии. " — М.: Колос , 2007
|
№ кошелька: 410011987169836
